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糖化学（基础、反应、合成、分离及结构） - 蔡孟深、李中军主编

上一篇 / 下一篇 2008-04-04 12:38:09

出版日期:2007年2月
糖类化合物与核酸、蛋白质一起并称为三大生命物质，但长期以来，由于其结构的多样性、复杂性，更主要的是由于对其生物学作用的了解比较肤浅，因而糖的化学研究没有受到应有的重视，糖化学的发展十分缓慢。近年来，随着现代分离、分析技术的进步及生物学研究的不断深入，人们对糖类化合物的重要生物学活性有了越来越多的认识。糖类化合物在生物体内的信号传导和生物识别等方面起着重要作用，激发了人类对糖的极大兴趣，而许多与糖相关的新兴学科如糖化学、糖生物学、糖免疫学、化学糖生物学、糖组学等也已形成并得到长足的发展。随着糖生物学的深入发展，糖化学也进入一个快速发展的时期。十余年来，越来越多的化学家和研究组投身于糖化学的研究中，发展出多种糖基化的新方法和新策略，如活性依赖的和预活化的一釜寡糖合成、正交活化的寡糖合成、固相寡糖合成及其自动化、寡糖的组合合成及酶催化的寡糖合成等。可以说，糖的合成化学家已具备了合成任何指定结构寡糖的能力。糖的合成化学的进步，也极大地促进了糖生物学、糖类药物及相关糖科学领域的发展。当然，糖的化学研究(包括分离、分析和合成)仍然是一件非常困难的事情，还远不能与核酸及蛋白质化学的水平相比，对于复杂寡糖的分离及合成在国际上也只有为数不多的实验室才能完成。国内糖化学的研究工作开展于20世纪80年代，由于重视不够，目前从事该领域研究的课题组及人员相比有机化学的其他领域而言是很少的，但大家也在糖化学的研究中做出了各自有特色的工作。北京大学医学部(原北京医科大学)是国内开展糖合成化学研究较早的单位之一，5年前我们已经为药物化学及化学生物学专业的研究生开设了“糖化学”选修课。国际上随着糖化学的发展，尤其是近十余年来，有关糖化学的专著及教材陆续出版，而国内这方面的资料却很少。鉴于此，为了进一步推动国内糖科学研究的开展，吸引和培养更多的糖化学研究的青年人才，在蔡孟深先生的推动和身体力行下，我们集合了北京大学医学部几位多年从事糖的分离、分析、糖合成化学及糖的细胞生物学研究的青年学者，结合各自多年来研究工作的成果及国内外糖化学研究的最新进展，在过去开设的“糖化学”选修课的基础上，完成了这本“糖化学”教材。本书共分12章。第1章详细地介绍了糖类化合物的分类、结构类型及命名；第2章介绍了糖苷、寡糖合成及糖环修饰过程中涉及到的保护基；第3章为糖基化反应以外的糖环上的修饰反应；第4、6、7章分别系统地介绍了糖苷、寡糖及糖缀合物合成的方法、策略及国内外的新进展；第5章详细地介绍了寡糖固相及组合合成的研究情况及进展；第8章介绍了目前用于催化糖基化反应的酶的类型、酶促反应的应用范围，酶促及多酶联用技术的发展及其在寡糖和糖缀合物合成中的应用情况。第9章比较详细地介绍了糖类药物的特点、结构类型、作用机理及最新的研究进展；第10、11章介绍糖类化合物的分离、纯化及结构分析；第12章概要介绍了当前糖生物学及化学糖生物学的研究内容、研究热点及未来的发展方向。各章节的内容自成体系，但作者也注意了相关内容的衔接与呼应。其中第1～4章由蔡孟深教授执笔完成，第5章由叶新山教授完成，第6～9章由李中军教授完成，第10、11章由林文翰教授完成，第12章由张页副教授完成。全书由蔡孟深、李中军教授统稿和核对。本书是以糖化学教学为目的写成的，可作为相关专业研究生教学用书；同时亦希望能为从事相关研究的科研人员提供帮助。由于糖化学及相关学科的发展十分迅速，而作者因受所从事研究领域、知识结构及时间的限制，书中难免存在缺陷和不妥，敬请同道批评指正！十分感谢在本书写作过程中给予大力支持和帮助的同行、同事及研究生们，尤其要感谢李庆副教授、张健博士、常明研究员、孟祥豹博士协助提供有关的文献资料！感谢化学工业出版社为本书的出版所做的努力！

编者

2006年10月于北京第1章糖类的命名、分类及结构1

11引言1

111历史背景1

112糖的重要性1

113定义及范围2

114糖的分类2

12单糖的结构、构型及构象2

121单糖的结构2

122非环单糖的构型3

1221Fischer投影式3

1222相对及绝对构型3

1223碳链的延长及降解4

1224D及L族4

1225非环式D葡萄糖的构型5

123环状结构及端基构型9

1231单糖的环状结构9

1232单糖的端基构型11

1233Haworth透视式12

124单糖的构象14

1241呋喃糖环构象14

1242吡喃糖环的构象15

1243端基效应17

1244侧链构象19

125单糖的命名19

126单糖衍生物23

127糖醇23

128环醇23

13简单寡糖的结构24

131寡糖的结构24

132寡糖的构象性质27

133环糊精28

14多糖的结构28

141淀粉29

142糖原29

143纤维素29

144壳多糖30

145胞壁质30

146果胶30

147葡聚糖31

148氨基多糖31

149蛋白多糖32

15DNA、RNA、核苷酸及核苷的结构33

第2章保护基34

21引言34

22端基保护基36

23酯类保护基38

231乙酸及苯甲酸酯38

232新戊酸酯39

233氯、溴及氟乙酸酯39

234区域选择性酰化39

235端基中心的选择性脱酰化反应40

236酰基迁移40

237其他酯保护基41

24醚类保护基42

241苄醚42

242对甲氧基苄醚46

243烯丙醚47

244三苯甲基醚48

245硅烷醚49

25缩醛及缩酮类保护基51

251苯亚甲基缩醛51

252异亚丙基缩酮54

253双螺旋二缩酮（Dispoke）与

环己烷1，2二缩酮（CDA）56

254非环缩醛57

255原酸酯58

256硅烷基缩酮58

26氨基保护基59

261乙酰基59

262邻苯二甲酰基60

263叠氮化物60

264二硫代丁二酰基60

265烯丙氧羰酰基61

266三氯乙氧羰酰基62

27其他保护基62

271光敏保护基62

272酶选择性保护及脱保护62

参考文献64

第3章糖的反应68

31氧化68

32还原71

33卤化73

331端基卤化73

332非端基卤化77

3321置换反应77

3322醇直接卤化80

3323其他方法82

34不饱和糖及碳环衍生物83

341不饱和糖83

3411非端基烯糖83

3412端基烯糖85

342碳环衍生物86

35去氧糖87

351卤化物、磺酸酯及环氧化物还原88

352硫羰基衍生物游离基脱氧89

36脱水糖90

361非端基脱水糖90

362端基脱水糖92

36211，6脱水吡喃己糖92

36221，2脱水吡喃己糖94

37氨基去氧糖94

371用亲核置换制备氨基糖95

372烯糖加成97

373肟还原98

374分子内取代98

38硫酸化糖100

39磷酸化糖101

391非端基糖磷酸酯101

3911磷酸三酯法101

3912亚磷酸三酯法102

3913H膦酸酯法103

392端基糖磷酸酯103

3921端羟基的磷酸化103

3922用糖基化法磷酸化端基103

310歧链糖104

参考文献105

第4章苷键的生成112

41Fischer成苷法112

42卤代糖114

421KoenigsKnorr反应（1,2

trans苷）114

422原酸酯法（1,2trans苷）115

423卤化物催化（1,2cis苷）117

424氟代糖法（1,2cis及1,2

trans苷）118

43三氯乙酰亚氨酸酯法（1,2cis及

1,2trans苷）119

44硫苷法（1,2cis及1,2trans苷）

及其类似物法121

441硫苷法的发展史122

442硫苷的制备122

4421从糖衍生物、一个硫醇及

Lewis酸（端基中心的酸

催化置换）制备122

4422端基中心S亲核性置换

（端基中心碱促进置换）123

4423制备1S糖，随后S烷基化123

4424其他方法123

443硫苷的苷化反应123

4431活化硫苷将其转化为卤代糖123

4432用“亲硫的”亲电剂直接

活化124

4433立体选择性127

444糖基亚砜法（1,2cis及1,2

trans）128

445S黄原酸酯法129

446苯基硒及碲苷法130

45n戊4烯基苷法（1,2trans及1,2

cis）131

451n戊4烯基苷的制备132

452促进剂132

453寡糖合成133

4531直接偶联134

4532n戊4烯基苷溴化反应134

4533n戊4烯基原酸酯135

4534糖肽合成137

46环外端基烯醚及其衍生物法

（1,2trans及1,2cis）138

4611丙烯1基葡萄糖苷138

462异丙烯苷法（1，2trans与

1，2cis）139

463逆异丙烯苷法（1，2trans及

1，2cis）141

464异丙烯碳酸酯法（1，2trans及

1，2cis）142

47烯糖法143

4712去氧糖苷的合成143

4722氨基2去氧糖苷的合成144

4731，2脱水糖的应用146

48三卤代乙酸酯法148

49其他方法150

491三甲基硅醚法150

4923,5二硝基苯甲酸酯法151

493乙酸酯法151

410β甘露糖苷合成151

4101引言151

4102β吡喃甘露糖苷的化学合成152

41021应用不溶的促进剂152

41022氧化还原法154

41023应用卤代2羰基糖154

41024应用分子间及分子内

亲核剂155

41025分子内苷元“传递”156

411核苷合成158

4111引言158

4112KoenigsKnorr法159

4113HilbertJohnson反应160

4114酸催化高温熔融法161

4115Vorbrüggen法161

4116转移糖基化法162

4117三卤代乙酸酯法163

4118N取代核糖胺与咪唑及嘧啶

核苷环合164

41181N取代核糖胺环合得嘧啶

核苷164

41182咪唑及嘧啶核苷环合得

嘌呤核苷165

412碳苷合成165

4121引言165

4122与烷基连接的碳苷合成166

41221端基氧碳离子的亲核

加成167

41222端基内酯的亲核加成167

41223糖基阴离子与亲电剂反应168

41224糖游离基反应168

41225过渡金属调控偶联168

41226其他方法169

4123与芳环连接的碳苷合成169

41231芳环碳负离子对糖C1

位的亲核置换反应169

41232FriedelCrafts反应170

4124C连接核苷171

4125C连接单糖172

4126C连接寡糖172

41261用非环前体合成C双糖法173

41262吡喃糖亚单位的直接偶联174

参考文献177

第5章寡糖的固相合成及组合合成187

51引言187

52寡糖固相合成的策略187

521载体与供体相连策略188

522载体与受体相连策略188

523双向糖基化策略189

53寡糖固相合成中常用的聚合物载体190

531不溶性载体190

532可溶性载体191

54寡糖固相合成中的连接桥192

541硅醚类连接桥192

542对酸或碱敏感的连接桥193

543硫苷连接桥193

544氧化可断裂的连接桥194

545可氢化断裂的连接桥194

546光断裂连接桥195

547利用烯烃金属复分解反应断裂的

连接桥196

55寡糖固相合成中常用的糖基化试剂197

551糖基三氯乙酰亚胺酯197

552糖基亚砜197

5531,2缩水内醚糖198

554硫苷200

555氟代糖202

556正戊烯基糖苷202

557糖基磷酸酯202

56寡糖固相合成产物的检测和分析203

561高分辨魔角旋转核磁共振谱203

562门控去偶13C NMR谱203

563FTIR谱204

57寡糖的组合合成204

571糖的液相组合合成204

572糖的固相组合合成207

58寡糖的自动化合成209

581液相途径209

582寡糖的固相自动合成210

59结语212

参考文献212

第6章复杂寡糖的合成策略213

61寡糖合成应用的糖基化方法213

611硫/硒苷法213

612亚砜糖苷作为糖基供体214

613烯糖法215

614三氯乙酰亚胺酸酯法216

615戊烯苷法(Pentenyl glycosides

method)216

616卤代糖法216

617原酸酯和乙酸酯法217

618烯基糖苷法218

619糖端基磷化物作为供体218

6110糖端基磺酸酯作为供体219

6111其他类型的供体221

62寡糖合成的立体选择性策略222

621糖基供体C1和C2位上的

功能团和构型对寡糖合成

立体选择性的控制222

622邻基辅助或邻基参与的糖苷键的

选择性222

623非邻基参与糖基化反应的构型

控制223

624分子内苷元传递法控制端基

构型223

625基于非糖基正离子途径的糖基化

反应的立体控制229

63寡糖合成的化学选择性策略230

631供体的活化/去活化230

632供体的活化/隐蔽：离去基的

影响230

633正交的糖基化反应232

634反应活性的调整和一釜糖基化

反应232

64寡糖合成的区域选择性策略235

641保护基策略236

642反应活性的调控及内在活性的

利用236

643分子内苷元的传递238

644一釜法中的区域选择性238

65复杂寡糖合成的设计策略239

651线性寡糖合成策略239

652汇聚式寡糖合成策略239

653双向式寡糖合成策略241

654连续糖基化策略或“一釜法”

寡糖合成策略241

66含高碳糖单元寡糖的合成244

67含2脱氧糖单元的寡糖合成246

68酶促寡糖合成248

69聚合物负载的寡糖合成及寡糖库的

构建248

610结语248

参考文献248

第7章糖缀合物的合成253

71引言253

72糖肽、糖蛋白的合成253

721糖蛋白及糖肽的结构特点257

722糖肽合成中的保护基257

7221肽链部分的保护基259

7222糖基部分的保护基259

723糖肽键的形成260

7231N糖肽键的形成260

7232O糖肽键的形成261

7233O连接芳香糖肽键的形成261

7234非天然新糖肽键的形成262

724糖肽合成策略264

7241直接缩合法264

7242基元法264

725结语268

73拟糖蛋白的合成269

731拟糖蛋白的概念、性质及应用269

732拟糖蛋白的合成270

7321无选择性的糖化偶联270

7322化学选择性及位点专一性的

糖化反应275

7323位点选择性的糖化反应276

7324酶催化的糖蛋白的合成277

733展望278

74糖鞘脂的合成278

741糖鞘脂的结构和作用278

742糖鞘脂的合成279

7421糖鞘脂类化合物糖基部分的

合成280

7422糖鞘脂类化合物之神经

鞘氨醇及神经酰胺的合成280

7423糖鞘脂的全合成280

743结语285

参考文献287

第8章酶促寡糖合成291

81糖基转移酶(Glycosyl transferases)291

82糖苷酶(Glycosidase)304

83糖苷酶的分子改造——糖合成酶

(Glycosynthases)308

84与糖苷键形成无关的酶312

85展望312

参考文献312

第9章糖类药物315

91引言315

92糖类药物的概念和特点316

93糖类药物的类型316

931按来源分类317

932依据组成分类317

933按生物作用机制分类319

934依据糖在药物作用的类型分类320

94糖类药物的作用位点(Targets of

carbohydrate therapeutics)326

941作用于胃肠道受体(Gastrointes

tinal receptors)的糖类药物326

942作用于血清受体（Serum recep

tors）的糖类药物327

943作用于细胞表面受体（Cell

surface receptors）的糖类药物327

944作用于细菌和病毒受体（Bacterial

and viral receptors）的糖类药物327

945作用于细胞内受体（Intracellular

receptors）的糖类药物328

946作用于细胞外间质（Extracellar

matrix）的糖类药物328

95糖类药物研究实例328

951糖类疫苗328

9511细菌夹膜多糖疫苗329

9512肿瘤疫苗330

9513HIV疫苗331

9514寄生虫疫苗333

952抗生素334

9521氨基糖苷类抗生素334

9522寡糖类抗生素334

953抗感染药物335

9531抗流感药物335

9532抗胃肠道感染药336

954抗肿瘤药物336

9541肿瘤疫苗337

9542抗肿瘤转移药物337

9543其他抗肿瘤剂337

955糖尿病治疗剂337

956抗炎药物338

9561血管抗炎剂338

9562基于透明质酸的抗炎剂339

9563其他抗炎药物339

957先天代谢缺陷治疗药340

958抗凝血和溶栓药物340

959免疫调节剂341

9510神经疾病治疗剂341

9511糖修饰药物实例342

95111抗生素342

95112癌症化疗药342

95113镇痛药344

9512用于药物转运的糖类化合物344

95121多糖类化合物344

95122用于药物转运的其他

化合物344

96糖类药物的发展趋势345

961开辟广泛的糖类药物来源345

9611糖类化合物库和复杂糖链的

合成345

9612糖类药物的模拟347

9613开发海洋糖类药物资源347

962改造已有的药物347

9621多价糖缀合物的设计、

合成347

9622使用糖类化合物的导向和

定位作用348

9623使用糖类修饰，改变药物的

ADME，延长半衰期348

963开发新型的糖类农药348

964基于结构或作用靶点的糖类药物

设计349

97糖类药物研究的关键技术和存在

难题349

98结语349

参考文献349

第10章糖的分离和纯化355

101糖的分离纯化方法355

1011亲水作用色谱技术355

1012串联制备色谱分离法358

1013糖的膜分离技术358

10131超滤膜在多糖分离中的

应用360

10132天然多糖的分离提纯360

1014活性炭柱色谱361

1015纤维素柱色谱361

1016硅胶柱色谱361

1017硼酸络合物离子交换法362

1018凝胶过滤色谱362

1019石墨化碳柱的高压液相色谱362

10110高效毛细管电泳362

10111生物法分离363

10112寡糖的提取分离实例363

102多糖的分离和纯化363

1021多糖的提取364

1022多糖的分离和纯化365

10221分级沉淀法365

10222色谱分离法366

10223制备性区域电泳367

10224其他方法367

1023多糖的纯度测定367

1024具体实例368

参考文献368

第11章糖的结构鉴定370

111糖的核磁共振性质370

1111糖的1H NMR性质370

1112糖的13C NMR性质371

112单糖的结构鉴定373

113低聚糖的结构鉴定375

1131低聚糖的结构鉴定方法375

1132质谱在糖类化合物结构解析

中的应用376

1133色谱与串联质谱联用技术380

1134低聚糖的结构鉴定实例381

11341罂粟花粉寡糖结构鉴定381

11342 菊淀粉型低聚糖类的1H

NMR和13C NMR研究382

11343四川九节龙中一新四糖三萜

皂苷的结构鉴定386

11344蒺藜皂苷糖残基的全归属389

114多糖的结构鉴定397

1141多糖的结构鉴定方法397

1142NMR技术在多糖结构解析中的

应用398

11421 1D NMR399

11422 2D NMR399

11423 2D NMR 的解析思路400

1143X射线衍射法( XRD )400

1144 圆二色谱(CD)401

115多糖的结构鉴定实例401

1151姬松茸水溶性多糖ABPⅡa的

结构研究401

1152野生云芝中水溶性多糖的结构

研究403

1163D NMR用于寡糖的结构解析404

参考文献410

第12章糖生物学与化学糖生物学412

121引言412

122糖缀合物与糖链413

1221有关概念413

1222人体中糖缀合物的主要种类

及其组成单糖413

1223糖链的方向以及糖链在体内的

合成与分解方式414

12231糖链合成时的逐一添加

过程414

12232糖链合成及单糖代谢过程

中的一酶多步催化或一酶

多类反应416

12233糖链的整块转移418

12234糖链降解时内切酶的

作用420

123糖类相关基因、糖类信息与糖组424

1231有关概念424

1232编码产物直接作用于糖类的

管家基因426

1233突变后具有致死性的糖类相关

基因428

124细胞对糖链信息的编码和加工

修饰429

125细胞对糖链信息的解读430

1251C型凝集素430

1252I型凝集素（Itype lectins）432

1253S型凝集素（Stype lectins）433

1254参与内膜系统蛋白质折叠、

分拣、质量控制的凝集素434

1255R型凝集素（Rtype lectins）434

1256脂结合凝集素（lipidbinding

lectins）434

1257细胞因子凝集素435

1258几丁质酶的几丁质结合结构域

（chitinbinding domain）和几丁

质酶样凝集素（chilectins，or

chitinaselike lectins）436

126蛋白质丝/苏氨酸OβGlcNAcylation

的信号开关作用436

127糖核苷酸分子网络与糖核苷酸

分子库437

1271糖核苷酸分子网络437

1272糖核苷酸分子库438

128糖类信息与人类大脑的进化与

发育438

参考文献439 本书可作为相关专业的本科生和研究生的教材，也可供糖化学、糖生物学领域的科研及教学人员参考。本书共分12章，内容包括糖化学的基础知识、糖类化合物的合成、分离与结构解析，以及糖化学在药物和酶方面的应用、糖生物化学及最新研究进展。重点介绍了糖化学合成中的保护基化学、糖的化学反应、寡糖的固相合成与组合合成及其合成策略、糖物质的分离纯化与结构鉴定。本书可作为相关专业的本科生和研究生的教材，也可供糖化学、糖生物学领域的科研及教学人员参考。
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