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靶器官毒理学 - 庄志雄 主编 陈雯、林忠宁 副主编
出版日期:2006年8月
靶器官毒理学（Target Organ Toxicology）是研究外源化学物与机体交互作用，导致机体不同组织、器官反应与损害的一门毒理学分支学科。这种交互作用既包括外源化学物（或其代谢产物）对机体的作用，也包括机体对外源化学物侵入的应答。一方面，机体通过一系列毒物代谢动力学过程（吸收、分布、代谢、蓄积、排泄）而影响外源化学物的去向和结局，并在不同水平上启动应答防御和修复机制，以保护机体内环境的稳定。另一方面，外源化学物（或其代谢产物）通过一系列毒物效应动力学过程，包括与生物靶标如生物大分子（蛋白质、核酸）的共价结合、与特异性细胞受体的结合、诱发特异性抗原抗体反应或细胞免疫反应、对通常细胞信号传递的干扰、对细胞的能量代谢合成的影响等，最终导致细胞结构和功能的损害。而这种损害的严重程度和器官趋向性则取决于外源化学物的理化特性和器官的生物学特征。
一般而言，动物实验仍然是获取靶器官毒性信息的主要来源。通常包括：外源化学物的理化特性的了解和合理的染毒剂量、染毒途径和时间的设计与摸索；靶器官详尽的组织病理学检查，包括动物死亡后的尸体检查，靶器官关键通路的生理、生化和分子生物学的研究，如器官和细胞成分及其执行预定代谢功能和基因表达功能的分析；靶器官的接触生物标记物和早期生物效应标志物的研究等。然后通过分析综合，从中提取有价值的信息，用于确定毒作用机制和特征，开展外源化学物的危险度评价。近年来，国外对开发靶器官毒性的体外实验方法高度重视，以便取代和减少整体动物的使用。通过在体外特定器官的细胞、组织切片或整个器官暴露于特定的外源化学物中，然后进行功能和形态分析。在某些情况下，来自人类的组织或细胞也可用于靶器官毒性研究。这可能为种属间的外推的验证提供重要依据，但必须注意到这样的研究往往无法得到毒物代谢动力学的信息。另外，作为靶器官毒理学的一个重要信息来源，人群流行病学调查资料的收集亦十分重要，但这方面的内容已归临床毒理学范畴，另外一些职业和环境医学专著有大量描述，故本书不予赘述。
靶器官毒理学作为一门独立的学科始于何时已无从追溯，实际上，研究外源化学物的毒性作用特征、规律和机制，必须建立在掌握和了解机体重要组织器官结构和功能改变的基础上。因此，可以认为，靶器官毒理学是伴随着毒理学的发展而发展的。许多靶器官毒理学的知识都融合和渗透在一些重要的毒理学专著中，特别是一些国际权威的毒理学专著，如Klaassen等主编的“Casarett & Doull’s ToxicologyThe Basic Science of Poisons”, Hayes主编的“Principle and Method of Toxicology”，Hodgson主编的“A Textbook of Modern Toxicology”，Ballantyne等主编的“General and Applied Toxicology”，Hodgson等主编的“Introduction to Biochemical Toxicology”，Marquardt等主编的“Toxicology”等著作均专门列出重要靶器官毒理学的章节。但作为独立的靶器官毒理学专著，是从20世纪下半叶开始出现的。1951年，AAlbert的“Selective Toxicity”一书出版，其后又多次再版，该书比较全面地阐述化学物在不同器官部位的特异性作用原理。从20世纪70年代起，国外发达国家器官毒理学相关专著的出版明显增加，包括一些系列丛书、全书和各不同器官毒理学的单行本。迄今为止，已达数十部之多，其中最为著名的是从1981年起由Hayes等主编的“Target Organ Toxicology Series”（该丛书到目前已出版十余本，涉及十几个器官，有的已再版），1986年Cohen主编的“Target Organ Toxicity”第一、二卷， 1997年Sipes等主编的“Comprehensive Toxicology”（该套全书共13卷，其中从第4卷到第11卷为几种主要靶器官系统的毒理学）。这些著作的作者来自全球不同国家的不同大学和研究机构，大多由该领域的知名专家学者执笔，使靶器官毒理学呈现出百花齐放、百家争鸣的繁荣景象。我国靶器官毒理学专著的出版起步较晚。20世纪80年代初期，中山医科大学卫生系为进修生、研究生开设了《系统毒理学》课程并作为本科生的选修课。其内部教材于1996年修订，但由于种种原因没有正式出版。迄今我国已经出版的靶器官毒理学单行本专著仅有1989年周炯亮教授的《化学性肝损害》和2004年王翔朴教授的《肾脏毒理学》。但此间我国出版的一些综合性毒理学专著如李寿祺主编的《毒理学原理和方法》，张铣、刘毓谷主编的《毒理学》，江泉观主编的《基础毒理学》和最近顾祖维主编的《现代毒理学概论》均列入了一些重要的靶器官毒理学的章节。遗憾的是，我国尚无一本比较系统全面地介绍靶器官毒理学的专著。有鉴于此，作者应《现代毒理学丛书》编审委员会主任吴中亮教授之邀，承担起《靶器官毒理学》主编的任务，组织了中山大学公共卫生学院和深圳市疾病预防控制中心等单位从事毒理学教学和研究工作的教授、专家、博士和硕士共同完成。本书共二十章，第一章阐述器官选择毒性的生物学基础，实际上相当于本书的绪论,主要阐述靶器官毒性的一般规律、器官选择毒性的共同机制、毒代动力学与毒效动力学与靶器官毒性的关系等。后面各章则分别对各主要毒物靶器官毒性进行论述，包括肝脏毒理学、肾脏毒理学、呼吸系统毒理学、心血管毒理学、免疫毒理学、血液毒理学、中枢神经系统毒理学、行为毒理学、皮肤毒理学、生殖和发育毒理学、内分泌毒理学等。此外对以往涉及较少的胃肠道毒理学，胰腺毒理学，周围神经系统毒理学，眼毒理学，耳毒理学，骨、软骨毒理学及骨骼肌毒理学亦予介绍。各章节内容编排基本上按照靶器官的生理、解剖及其毒理学意义、中毒机制、中毒表现及类型、主要代表性毒物以及靶器官毒性检测和评价几部分组成。在编写过程中，主要参考前面所列的一些国内外专著以及文献资料，试图尽可能全面地反映靶器官毒理学研究的历史和现状，比较系统地将目前环境相关毒物可能影响的大多数靶器官的毒理学知识呈献给读者。本书可供从事毒理学、食品安全、环境保护、职业卫生、肿瘤学、药物学、法医学研究和教学的学校及科研机构科技人员、教师、研究生和从事急救医学的临床医务工作者阅读和参考。
近20年来，随着人类基因组计划的研究进展和各类“组学”高端生物技术的应用，生命科学的各个领域包括毒理学研究也发生了革命性的变化，毒理基因组学、毒理蛋白质组学和代谢组学的理论和技术给靶器官毒理学的研究带来了新的生命力，目前在靶器官毒理学中的应用已初见端倪，相信在今后几年内，探索外源化学物对器官损害的奥秘将会取得新的突破，毒理学工作者必须善于学习，更新观念，迎接挑战。
本书的编写得到化学工业出版社和各编者所在单位的大力支持,特别是深圳市疾病预防控制中心的领导和职工的鼓励和支持,学术秘书杨淋清在书稿整理编排过程中付出了辛勤的劳动,我的部分研究生参加了书稿校核,在此一并表示感谢。
由于本人水平所限，加之参加编写人员较多，其学术水平和写作风格各异，因此，难免存在疏漏和缺陷，欢迎广大读者和同仁批评指正。
庄志雄2006年2月于深圳
第一章器官选择毒性的生物学基础1
第一节毒物代谢动力学与器官选择毒性1
一、化学物的分子同源性2
二、外源化学物生物转化酶与器官选择性代谢2
三、器官特异性转运体系与器官选择毒性4
第二节毒物效应动力学与器官选择毒性10
一、外源化学物与DNA的选择性交互作用10
二、外源化学物蛋白质选择性共价修饰11
三、组织选择性转录因子的受限表达12
四、分子靶标的组织受限表达12
参考文献14
第二章肝脏毒理学16
第一节肝脏的结构和功能与肝毒性的关系16
第二节中毒性肝损害的类型19
一、肝实质细胞损害21
二、非实质细胞毒性24
三、肝细胞的适应性反应26
第三节化学中毒性肝损害的发生机制27
一、实质性肝毒物质的作用机制28
二、宿主特异体质所致的肝损害机制30
三、慢性化学性肝损害的发病机制31
第四节肝毒物毒性的评价31
一、整体动物实验31
二、肝损害的体外实验及评价33
参考文献35
第三章肾脏毒理学37
第一节肾脏的结构和功能37
一、肾血管网和肾小球的滤过作用38
二、肾小管的功能和尿液的形成39
第二节肾对毒物的易感性40
第三节化学物对肾毒性损伤的检测42
一、肾毒性检测的方法学42
二、常用的肾功能损害的检测43
三、几个较为重要但很少用来反映肾毒性终点的因子43
第四节中毒性肾损害的类型及表现44
一、急性肾功能衰竭44
二、慢性肾功能衰竭45
三、肾病综合征45
四、小管间质性肾病45
第五节中毒性肾损害的机制46
第六节肾毒性化学物47
一、抗感染类药物47
二、免疫抑制剂52
三、抗肿瘤药物53
四、止痛剂55
五、放射性造影剂57
六、免疫介导的肾病57
七、重金属57
八、有机汞60
九、石油烃60
十、卤代烃61
参考文献63
第四章呼吸系统毒理学65
第一节呼吸系统的结构与功能65
一、鼻、口、咽和喉65
二、气管支气管区66
三、肺实质67
四、巨噬细胞68
五、肺循环系统68
六、淋巴循环69
七、神经支配69
第二节毒物在呼吸道内的体内过程69
一、毒物在呼吸道内的沉积与清除69
二、气体和蒸气态毒物71
三、呼吸道内的氧化及抗氧化反应72
四、外源化学物在呼吸道内的代谢73
第三节化学物的呼吸系统毒作用75
一、毒物所致呼吸道的急性反应75
二、毒物引起的慢性呼吸道疾病76
第四节呼吸系统毒理学的研究方法79
一、呼吸道吸入染毒方法80
二、肺功能的检测与评价82
参考文献84
第五章心血管毒理学86
第一节心血管系统的正常结构和功能86
一、心脏86
二、动脉系统89
三、毛细血管89
四、静脉系统89
第二节毒作用机制和损伤类型89
一、生理决定因素90
二、心血管毒性的病理学基础91
三、毒性的亚细胞靶点92
四、毒性生化机制95
第三节典型毒物作用的例子99
一、心脏99
二、血管104
第四节检测方法及其评价106
一、心血管毒性的评估106
二、心血管毒性的检测方法106
参考文献108
第六章免疫毒理学110
第一节免疫系统的组成与功能110
一、淋巴细胞111
二、抗原和抗体112
三、细胞因子113
第二节免疫反应和免疫紊乱的类型115
一、超敏反应115
二、免疫抑制116
三、自身免疫117
第三节化学物质对免疫系统的毒作用及损害机制117
一、危害免疫系统的特殊化学物117
二、复合化学物敏感性120
第四节化学物免疫毒性的评估及检测方法121
一、免疫毒性检测的临床试验121
二、动物模型检测免疫毒性的试验123
参考文献128
第七章血液毒理学129
第一节造血干细胞的分化与血细胞的发生129
一、造血干细胞和造血祖细胞129
二、血细胞发生过程的形态演变130
第二节外源化学物对造血系统的毒作用131
一、外源化学物对骨髓的损伤——再生障碍性贫血131
二、外源化学物所致白血病133
三、外源化学物所致粒细胞毒性134
四、对红细胞系的毒性135
五、红细胞的间接损伤142
六、对血小板的毒作用144
七、对止血功能的毒性损伤144
第三节血液毒理的研究方法145
一、外源性脾结节测定方法145
二、体内扩散盒琼脂培养技术145
三、骨髓微循环观察方法146
四、铁动力学实验法146
参考文献147
第八章中枢神经系统毒理学148
第一节中枢神经系统的结构及功能148
一、中枢神经系统的结构和组成148
二、神经递质149
三、神经突触150
四、受体和神经信号转导151
五、血脑屏障151
第二节外源化学物对中枢神经系统的毒作用152
一、神经性毒物的作用特点152
二、中枢神经细胞的生物代谢153
三、毒作用机制153
四、神经性毒物与退行性神经病变155
五、中枢神经兴奋性毒性157
六、中枢神经毒物的毒作用表现和病理改变158
第三节中枢神经系统神经毒性的研究方法159
一、中枢神经系统毒性检测和评价159
二、神经病理学方法160
三、神经电生理方法160
四、生物化学方法160
五、分子生物学方法161
六、体外实验方法161
参考文献161
第九章周围神经系统毒理学163
第一节周围神经系统的正常结构和生理功能163
一、周围神经系统正常结构163
二、周围神经系统代谢165
三、轴浆运输165
四、雪旺细胞与髓鞘形成166
五、髓鞘的组成和代谢166
第二节周围神经损伤类型及毒作用机制166
一、轴索病变导致的神经功能障碍167
二、脱髓鞘性神经病变168
第三节毒物引起的神经病变的分子标志物170
参考文献171
第十章行为毒理学172
第一节行为毒理学功能测试172
一、行为的定义和分类172
二、行为功能测试的类型173
第二节学习和记忆功能测试176
一、放射臂迷宫177
二、水迷宫177
三、T形迷宫178
第三节人类行为功能测试178
第四节行为畸胎学179
一、行为畸胎学的研究方法179
二、行为畸胎学的测试组合180
第五节行为毒理学研究存在的问题181
一、实验条件和操作181
二、动物训练和分组181
三、观察者之间的差异181
参考文献181
第十一章胃肠道毒理学183
第一节胃肠道的结构和功能特点183
一、结构183
二、吸收机制184
三、保护机制185
第二节毒性表现及其机制188
一、溃疡188
二、肠道效应189
三、非特异性症状189
四、胃肠道肿瘤190
第三节研究方法192
一、胃肠道结构完整性的评价192
二、试验方法193
参考文献194
第十二章皮肤毒理学195
第一节皮肤的解剖结构195
一、表皮195
二、真皮197
三、皮肤附属器197
第二节皮肤功能198
第三节化学物经皮吸收的影响因素199
第四节相关的毒作用机制201
第五节化学物引起的皮肤损伤202
一、刺激性皮炎202
二、变应性接触性皮炎204
三、光诱导的皮肤毒性205
四、职业性色素加深207
五、职业性色素减退208
六、皮肤癌208
七、痤疮样皮疹208
八、氯痤疮209
第六节化学物皮肤毒性的评估及检测方法209
一、皮肤变态反应试验（皮肤致敏试验）209
二、皮肤刺激试验211
三、皮肤斑贴试验212
四、其他体内评价方法215
五、体外评价法216
参考文献218
第十三章内分泌毒理学220
第一节内分泌系统的组成与功能221
一、下丘脑神经分泌细胞223
二、垂体223
三、靶器官(靶腺、靶细胞)223
四、激素分类及调控226
第二节化学物质对内分泌腺的毒作用及损害机制229
一、甲状腺229
二、肾上腺皮质231
三、性腺（卵巢或睾丸）233
四、胰腺234
第三节环境内分泌干扰物235
第四节内分泌腺毒性作用检测方法237
一、甲状腺237
二、肾上腺皮质237
三、性腺238
第五节激素分析评价238
参考文献240
第十四章胰腺毒理学242
第一节胰腺的正常结构和功能242
一、胰腺的解剖学结构242
二、腺泡细胞243
三、管状细胞245
四、胰液246
第二节胰腺疾病246
一、急性胰腺炎247
二、慢性胰腺炎249
三、胰腺癌250
四、多系统疾病中的胰腺损伤250
五、小结250
第三节氧自由基引起胰腺毒性的机制251
一、氧自由基251
二、急性胰腺炎实验模型中的氧化应激253
三、人类急性胰腺炎的氧化应激254
第四节药物和化学物质引起的胰腺毒性256
一、药物代谢酶256
二、代谢解毒过程可致胰腺疾病257
三、化学物导致人类非肿瘤性胰腺疾病258
四、化学物致胰腺癌262
第五节小结及展望265
参考文献266
第十五章生殖毒理学268
第一节雄性生殖系统毒性268
一、雄性生殖系统的生理解剖268
二、雄性生殖毒物的作用表现、靶部位及损伤机制271
第二节雌性生殖系统毒性273
一、雌性生殖系统的生理解剖273
二、雌性生殖毒物作用表现、靶部位及损伤机制274
第三节生殖毒性的检测方法及其评价276
一、雄性生殖毒性的检测方法276
二、雌性生殖毒性检测方法277
三、生殖毒性的评价278
四、几种研究生殖毒性的现代方法278
参考文献279
第十六章发育毒理学281
第一节胚胎发育简介282
一、着床前期(preimplantation stage)282
二、原肠胚形成期(gestrulation stage)282
三、器官形成期(organogenesis stage)282
四、胎儿期（fetal period）283
第二节发育毒理学原理及机制284
一、异常发育的易感性284
二、引起异常发育的因素284
三、致畸物作用方式285
四、异常发育的最终表现286
五、有害环境因素到达发育组织的影响因素288
六、毒物剂量与发育异常间的关系289
第三节几种常见的生殖发育毒物289
一、沙利度胺289
二、丙戊酸290
三、环磷酰胺290
四、视黄酸290
五、乙醇290
六、己烯雌酚291
七、经雄性亲代介导的发育毒性291
八、二英291
第四节发育毒性的评价293
一、动物发育毒性试验293
二、流行病学调查293
三、体外替代实验294
四、几种检测发育毒性的现代方法294
参考文献295
第十七章眼毒理学296
第一节眼球的结构生理296
一、眼球的解剖结构296
二、眼生理297
第二节眼是毒物进入机体的途径297
一、吸收部位297
二、常见毒物298
第三节常见的眼系统毒性物质及其作用机制299
一、抗肿瘤药300
二、乙胺丁醇300
三、胺碘酮300
四、脂肪族醇类301
五、丁基2氯乙基硫醚301
六、乌头碱301
七、吸毒301
八、皮质类固醇301
九、母体接触影响后代眼发育的毒物302
第四节眼局部毒性表现及中毒机制302
一、急性毒性302
二、眶周湿疹304
三、致白内障作用304
四、视网膜毒性306
第五节眼毒性试验方法及评价307
一、眼刺激试验308
二、辅助方法313
三、眼刺激试验的替代方法314
四、非生物学方法318
参考文献318
第十八章耳毒理学320
第一节内耳解剖结构及生理特性320
一、感觉上皮321
二、非感觉上皮323
第二节耳损害的相关检测324
一、内耳结构的检测324
二、内耳功能的检测325
第三节常见耳毒物的损害类型及其毒效应评价327
一、造成永久性听力丧失和平衡障碍的毒物328
二、对毛细胞产生可逆性作用的药物333
三、作用离子转导上皮的毒物334
四、耳毒物之间的交互作用335
参考文献335
第十九章软骨和骨毒理学337
第一节骨骼系统的发生与结构337
一、软骨338
二、骨339
三、牙齿343
第二节软骨和骨的生理特征343
第三节毒物毒性表现和中毒机制343
一、早期发育改变344
二、胚胎形成后期和出生后生长的毒性改变344
参考文献347
第二十章骨骼肌毒理学349
第一节骨骼肌的结构和生理特征349
一、骨骼肌的结构349
二、骨骼肌的生理特征351
第二节毒物的毒性表现及中毒机制352
一、酒精性肌病352
二、药物引起的肌病355
三、内分泌肌病358
四、乙酰胆碱酯酶抑制剂360
五、局部麻醉药363
六、5羟色胺364
七、毒液364
参考文献364
本书可供从事毒理学、食品安全、环境保护、职业卫生、肿瘤学、药物学、法医学研究和教学的学校及科研机构科技人员、教师、研究生和从事急救医学的临床工作者阅读和参考。 本书是国内第一本靶器官毒理学专著,着重介绍外源化学物与机体交互作用导致组织器官损伤的基本原理、规律和评价方法。本书共二十章，第一章阐述器官选择毒性的生物学基础，主要阐述靶器官毒性的一般规律、器官选择毒性的共同机制、毒代动力学与毒效动力学与靶器官毒性的关系等。以下各章则分别阐述各主要毒物对靶器官毒性，包括肝脏、肾脏、呼吸系统、心血管、免疫、血液、中枢神经系统、行为、皮肤、生殖和发育、内分泌等。此外，对以往涉及较少的胃肠道毒理学、胰腺毒理学、外周神经毒理学、眼毒理学、耳毒理学、骨和软骨毒理学及肌肉毒理学亦予以介绍。各章节内容编排基本上按照靶器官的生理、解剖及其毒理学意义、中毒机制、中毒表现及类型、主要代表性毒物毒性检测和评价几部分组成。在编写过程中，参考了大量国内外专著以及文献资料，试图尽可能全面地反映靶器官毒理学研究的历史和现状，比较系统地将目前环境相关毒物可能影响的大多数靶器官的毒理学知识呈献给读者。每章后均附有参考文献。
本书可供从事毒理学、食品安全、环境保护、职业卫生、肿瘤学、药物学、法医学研究和教学的学校及科研机构科技人员、教师、研究生和从事急救医学的临床工作者阅读和参考。
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