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疾病蛋白质组学 - 陈主初、肖志强
出版日期:2006年1月
前言
人类基因组序列的破译对医学界乃至整个人类历史而言无疑是一个具有里程碑意义的事件，它所提供的DNA数据冲击着生物学界的每一个学科，同时也给我们提供了极好的研究人类基因组结构和特性以及人类疾病的材料和工具。但是，基因只是遗传信息的载体，要研究生命现象，诠释生命活动的规律，只了解基因组的结构是远远不够的，必须对基因的编码产物——蛋白质进行系统深入的研究。
蛋白质的研究已有上百年的历史，但传统的蛋白质研究往往仅以某一个或一类蛋白质复合物为对象，直到1975年双向凝胶电泳技术的出现，从整体上对一个细胞甚至一种生物的全部蛋白质进行分析研究的想法才得以萌生。1982年，Anderson提出了绘制人类蛋白质图谱的设想。1986年，第一个蛋白质序列数据库SWISSPROT在瑞士日内瓦大学建立。1994年澳大利亚学者Wilkins 和 Williams首先提出“蛋白质组”的概念，即细胞基因组表达的全部蛋白质。紧随蛋白质组概念的提出，全景式研究蛋白质的组成和活动规律的一门新的学科——蛋白质组学(proteomics)应运而生。2001年，国际人类蛋白质组组织（Human Proteome Organization, HUPO）成立，同时提出了人类蛋白质组计划(Human Proteome Project, HPP)，并相继启动了人类血浆蛋白质组计划(HPPP) 、人类肝脏蛋白质组计划（HLPP），以及人类脑蛋白质组计划（HBPP）等几个重大国际合作项目。从此，蛋白质组研究在国际上进展十分迅速，不论是基础理论，还是技术方法，都在不断地发展和完善，并且广泛深入生命科学和医药学的各个领域，为生命科学的研究、生物技术的应用和人类疾病的防治带来新的革命，亦为人类疾病的研究带来了新的思维方式和研究领域，使人们从组织或细胞蛋白质整体水平这一全新角度来认识疾病成为可能。可以相信，随着基因组研究的进一步拓展，蛋白质研究数据的不断积累，新方法、新技术的突破和生物信息学工具的完善，蛋白质组的研究一定能从幼稚走向成熟，在生命科学研究中发挥越来越重要的作用。
基于上述，我们组织从事该领域研究的中青年学者，在广泛收集了当前国内外有关文献资料的基础上，并结合各自的实践，在国内率先编写了《疾病蛋白质组学》一书。该书着重介绍了蛋白质组学的产生、基本原理和技术，疾病蛋白质组研究的现状、研究策略与发展趋势。全书由三大部分组成：第一部分为绪论（第一章）；第二部分为蛋白质组学研究的基本理论与方法，包括蛋白质样品制备与分离技术（第二章～第四章）、蛋白质鉴定与功能分析（第五章～第八章）以及蛋白质组研究中的生物信息学（第九章）；第三部分为疾病蛋白质组学研究，包括临床蛋白质组学研究（第十章）、实体肿瘤的蛋白质组学研究（第十一章）、血液系统疾病的蛋白质组学研究（第十二章）、神经系统疾病的蛋白质组学研究（第十三章）、心血管疾病的蛋白质组学研究（第十四章）、传染病的蛋白质组学研究（第十五章）和衰老蛋白质组学研究（第十六章）。
尽管本书的编写者均是近年来从事蛋白质组学研究的专家、教授和年轻学者，有一定的经验和体会，而且书稿经过反复讨论、修改、审校，主编也对全书作了必要的加工和润色，但限于编者水平，加之蛋白质组学研究的新方法、新技术接连产生，新观念、新思路不断涌现，因此错误或不妥之处在所难免，敬请广大读者批评指正，以便再版时修改和完善。疾病蛋白质组学目录
目录
第一章绪论1
第一节蛋白质组学的概念及其发展史1
一、蛋白质组学的概念1
二、蛋白质组学的产生与发展2
第二节蛋白质组学研究方法概述3
一、蛋白质组研究中的样品制备3
二、蛋白质组研究中的样品分离4
三、蛋白质组研究中的样品分析鉴定4
四、蛋白质组研究的新技术4
五、蛋白质组学研究的生物信息学5
第三节蛋白质组学在疾病研究中的应用5
参考文献11
第二章蛋白质样品制备技术14
第一节蛋白质制备的基本方法14
一、细胞的破碎裂解14
二、制备蛋白质样品常用的缓冲液16
三、离液剂、还原剂、表面活性剂及蛋白酶抑制剂的选择17
四、蛋白质的沉淀与浓缩19
五、蛋白质的定量20
六、样品污染物的去除23
第二节细胞蛋白质的制备24
一、蛋白质一步提取法25
二、蛋白质分步顺序提取法27
三、亚细胞器蛋白质的分别提取31
第三节体液蛋白质的制备36
一、血浆和血清双向凝胶电泳蛋白质样品的制备36
二、脑脊液双向凝胶电泳蛋白质样品的制备37
三、尿液双向凝胶电泳蛋白质样品的制备37
参考文献38
第三章蛋白质双向凝胶电泳分离技术40
第一节双向聚丙烯酰胺凝胶电泳技术的发展41
一、固相pH梯度等电聚焦双向电泳技术的发展41
二、其他类型的双向凝胶电泳技术42
三、亚蛋白质组阵列重叠群技术42
第二节蛋白质双向凝胶电泳分析的原理42
第三节双向凝胶电泳实验操作方法44
一、传统IEF方法（ISODALT电泳）44
二、固相pH梯度SDS双向凝胶电泳（IPGDALT）方法46
第四节双向凝胶电泳图像分析54
一、双向凝胶电泳数字化图像的获取54
二、双向凝胶电泳图像分析56
第五节双向凝胶电泳数据库的构建65
参考文献67
第四章蛋白质组学研究中的非胶技术69
第一节液相色谱法69
一、液相色谱法概述69
二、高效液相色谱法70
三、高效液相色谱装置72
四、多维液相色谱法74
第二节毛细管电泳76
一、毛细管区带电泳76
二、毛细管胶束电动色谱76
三、毛细管等电聚焦电泳77
四、毛细管筛分电泳77
第三节非凝胶技术与质谱联用在蛋白质组学研究中的应用78
一、二维离线式制备型高效液相色谱79
二、一维液相色谱与质谱联用79
三、多维液相色谱与质谱联用80
四、液相色谱毛细管电泳与质谱联用83
参考文献83
第五章质谱技术与蛋白质鉴定85
第一节蛋白质鉴定技术概述85
一、质谱技术85
二、质谱技术鉴定蛋白质策略88
第二节基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术90
一、基质辅助激光解析电离技术90
二、飞行时间质谱91
三、肽质量指纹谱鉴定蛋白质技术93
第三节电喷雾串联质谱技术98
一、电喷雾电离质谱的原理和特点98
二、电喷雾质谱法测定蛋白质和多肽分子量99
三、电喷雾串联质谱法分析多肽和蛋白质的一级结构100
四、电喷雾串联质谱数据库检索法鉴定蛋白质103
第四节表面增强激光解析离子化飞行时间质谱技术106
一、表面增强激光解析离子化飞行时间质谱蛋白质芯片系统组成及原理106
二、表面增强激光解析离子化飞行时间质谱分析步骤108
三、表面增强激光解析离子化飞行时间质谱的应用108
参考文献110
第六章定量蛋白质组学研究技术114
第一节基于双向凝胶电泳的定量蛋白质组研究策略114
一、荧光差示双向电泳的实验原理115
二、荧光差示双向电泳实例及实验过程115
三、注意事项及存在的问题116
第二节基于生物质谱的定量蛋白质组研究策略117
一、体内标记117
二、体外标记118
三、需要注意的问题124
参考文献125
第七章蛋白质组翻译后修饰分析策略127
第一节概述127
第二节磷酸化蛋白质组研究128
一、概况128
二、磷酸化蛋白质的检测方法129
三、磷酸化蛋白质或多肽的分离和富集130
四、磷酸化肽段的质谱检测133
五、磷酸化位点的质谱分析139
六、磷酸化蛋白质组的定量分析141
七、蛋白质磷酸化的动力学研究142
第三节糖基化蛋白质组研究143
一、概况143
二、糖基化蛋白的结构与类型144
三、蛋白质糖基化总体分析流程145
四、糖基化蛋白质的分离技术145
五、生物质谱技术解析蛋白质糖基化147
六、各类型糖基化蛋白质组分析策略150
参考文献154
第八章功能蛋白质组学研究技术157
第一节蛋白质相互作用研究技术157
一、酵母双杂交系统157
二、噬菌体表面显示技术159
三、基于质谱的蛋白质相互作用研究方法161
第二节蛋白质芯片技术164
一、蛋白质芯片种类165
二、蛋白质芯片探针的制备166
三、蛋白质芯片的检测166
四、蛋白质芯片技术的应用166
第三节磷酸化蛋白质组分析技术在信号传导研究中的应用167
一、基于凝胶电泳的磷酸化蛋白质组分析技术168
二、非凝胶电泳的磷酸化蛋白质组分析技术168
参考文献168
第九章蛋白质组研究中的生物信息学171
第一节生物信息学与蛋白质组信息学171
一、生物信息学的定义171
二、生物信息学诞生的基础171
三、生物信息学的工作方式172
四、蛋白质组信息学的兴起172
五、蛋白质组信息学的研究内容172
六、蛋白质组生物信息学展望173
第二节蛋白质组研究信息资源173
一、生物信息中心与数据库173
二、SWISSPROT数据库179
第三节生物信息学软件在蛋白质组研究中的运用187
一、概述187
二、蛋白质结构分析软件使用简介192
参考文献196
第十章临床蛋白质组学研究198
第一节概述198
第二节实验设计与临床样本收集、预处理199
一、实验设计199
二、临床样本收集200
三、临床样本预处理200
第三节临床蛋白质组学研究技术与应用201
一、基于凝胶系统的临床蛋白质组技术与应用201
二、基于非胶系统的临床蛋白质组学技术与应用201
参考文献206
第十一章实体肿瘤的蛋白质组学研究207
第一节肿瘤蛋白质组学的研究策略和方法207
一、肿瘤蛋白质组学的研究策略207
二、肿瘤蛋白质组学的研究方法209
第二节实体肿瘤蛋白质组学研究的现状210
一、鼻咽癌210
二、肺癌218
三、乳腺癌222
四、卵巢癌224
五、肝癌225
六、胃癌227
七、结肠癌228
八、肾癌229
九、膀胱癌231
十、前列腺癌232
十一、其他肿瘤232
参考文献233
第十二章血液系统疾病的蛋白质组研究237
第一节血液系统疾病蛋白质组研究策略及方法237
一、双向聚丙烯酰胺凝胶电泳技术和质谱技术237
二、表面增强性激光解析离子化技术238
三、液质联用技术239
四、蛋白芯片239
第二节血液系统疾病蛋白质组研究240
一、血液/淋巴类肿瘤的蛋白质组学研究240
二、血小板的蛋白质组学研究244
参考文献247
第十三章神经系统疾病蛋白质组学248
第一节神经系统疾病蛋白质组研究概述248
一、脑脊液蛋白质组学研究248
二、脑组织蛋白质组学研究248
三、异常蛋白质聚集（包含体）蛋白质组学249
四、蛋白质相互作用研究249
第二节阿尔茨海默症的蛋白质组学研究250
一、脑脊液蛋白质组学研究250
二、脑组织蛋白质组学研究251
三、异常蛋白质聚集的蛋白质组学研究252
四、蛋白质相互作用研究253
第三节帕金森病的蛋白质组学研究254
一、蛋白包含体的蛋白质组学研究254
二、帕金森症发病机理的蛋白质组学研究255
三、帕金森症线粒体的蛋白质组学研究256
第四节亨廷顿病的蛋白质组学研究256
一、脑组织蛋白质组学研究257
二、异常蛋白聚集的蛋白质组学研究257
三、Huntingtin相互作用蛋白研究258
第五节脊髓小脑型共济失调的蛋白质组学研究259
一、脊髓小脑型共济失调脑脊液的蛋白质组学研究260
二、脊髓小脑型共济失调异常蛋白聚集物的蛋白质组学研究260
三、蛋白质相互作用研究260
第六节癫痫的蛋白质组学研究262
一、基因突变与蛋白质组学262
二、脑组织蛋白质组学263
第七节运动神经元病的蛋白质组学研究263
一、运动神经元病脑脊液的蛋白质组学研究263
二、脊髓组织的蛋白质组学研究264
三、异常蛋白聚集的蛋白质组学研究264
四、蛋白质相互作用研究264
五、线粒体的蛋白质组学研究265
参考文献265
第十四章心血管疾病蛋白组学267
第一节概述267
一、心血管蛋白质组学的研究内容267
二、心血管蛋白质组学的研究技术267
第二节心血管疾病蛋白组学研究269
一、心脏病蛋白质组学研究269
二、高血压病蛋白质组学研究278
参考文献281
第十五章传染病的蛋白质组学研究283
第一节传染病蛋白质组研究概述283
第二节传染病蛋白质组学的研究策略及方法284
一、传染病蛋白质组学的研究策略284
二、传染病蛋白质组学的研究方法285
第三节病毒性传染病的蛋白质组学研究287
一、重症急性呼吸综合征的蛋白质组学研究287
二、病毒性肝炎的蛋白质组学研究289
三、获得性免疫缺陷综合征的蛋白质组研究290
第四节细菌性疾病蛋白质组研究292
一、细菌蛋白质表达谱的建立292
二、细菌致病机理研究293
三、宿主对细菌感染的免疫性反应295
四、细菌耐药性的研究296
五、前景297
参考文献297
第十六章衰老蛋白质组学研究300
第一节衰老研究现状及衰老蛋白质组学研究的产生背景300
一、衰老研究的现状300
二、衰老蛋白质组学研究的产生背景及意义302
第二节衰老蛋白质组学研究304
一、衰老相关的蛋白质表达模式的变化304
二、非凝胶蛋白质组学技术及其他技术在衰老研究中的应用309
三、线粒体蛋白质组、氧自由基与衰老研究310
参考文献313
附录SWISSPROT中2DPAGE数据库317 本书是关于蛋白质组学在人类疾病研究领域中应用的国内第一部著作，既可为从事医学、肿瘤学、蛋白质组学研究的科研人员提供参考，同时也可作为医学院校和综合性大学生命科学学院（系）、医学院（系）等相关专业师生的教材或教学参考用书。疾病蛋白质组学内容介绍:
本书是一部详细论述蛋白质组学在人类疾病研究领域中应用的专著。书中紧密围绕蛋白质组结构、功能等与人类疾病的关系这一主题，从介绍蛋白质组学研究的基本理论与方法、蛋白质样品制备与分离技术、蛋白质鉴定与功能分析、蛋白质研究中的生物信息学入门，重点以较大篇幅详细论述了人类重大疾病的蛋白质组学研究状况与发展前景。其中包括实体肿瘤蛋白质的蛋白质组学研究状况与发展前景。其中包括实体肿瘤蛋白质组学研究、血液系统疾病蛋白质组学研究、神经系统蛋白质组学研究、心血管系统蛋白质组学研究、传染病蛋白质组学研究、衰老蛋白质组学研究、以及临床蛋白质组学研究等。
本书是关于蛋白质组学在人类疾病研究领域中应用的国内第一部著作，既可为从事医学、肿瘤学、蛋白质组学研究的科研人员提供参考，同时也可作为医学院校和综合性大学生命科学学院（系）、医学院（系）等相关专业师生的教材或教学参考用书。
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