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药物立体化学 - 华维一编

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出版日期:2005年7月
前言
20世纪中期以来，手性药物合成以及在临床上的应用，取得了长足进步，出现了不少可喜成果，发现了不少有用规律，其中一些已在理论上得到了初步阐明，使一些手性药物在临床使用时更为合理，这一切无疑丰富了药物化学的内容，促进了药物化学的发展。编者感到有必要将药物化学中有关立体化学的内容加以归纳，较系统地进行讲授。于是，编者在20世纪80年代初，为药物化学研究生开设了相关课程，经过多年教学实践，不断修改、充实内容，于2001年为药物化学研究生开设了“药物立体化学”，又经过了近3年的修改，编撰了本书。
为了兼顾基础性、系统性，具有一定针对性和及时反映近期研究成果，编者将本书分成4篇：基础知识，药物分子构型测定，药物合成中的立体选择性，药物手性与生物活性及药代动力学。基础知识部分主要介绍构成有机立体化学的基本概念和药物立体异构的相关基本知识。药物分子构型测定部分主要介绍与化学密切相关的化学关联法、测定旋光法和手性光谱法。这两部分内容大多已见各种资料，故没有列出有关参考文献。药物合成中的立体选择性是近年来发展较快的内容，特别是手性催化剂的快速发展，使不少不对称合成反应对映选择性已达到实际应用（实验室和工业化生产）程度，对映体过量（%e.e.）达90以上的不对称反应已扩展到催化氢化、化学还原和氧化、羰基的亲核性加成、Aldol反应、Michael反应、α，β不饱和羰基化合物的1,2加成和1,4加成、Mannich反应、周环反应和σ迁移重排等在药物合成中常见和非常有用的反应。本书在介绍这部分内容时，特别注意介绍其实用性和反映近期研究成果，有关资料收集直至2004年12月。药物手性与生物活性及药代动力学主要介绍已发现的手性药物构型和生物活性间的关系、初步的规律（效应）以及手性药物在药物代谢动力学上呈现的复杂情况。由于这后两部分内容大多直接取之于原始文献，除第七章外均列出相关参考文献，以便读者在必要时参阅。
尽管编者十分努力地想使本书成为一本很好的教材和参考书，以贡献给读者，但由于相关书籍很少，加上编者水平有限和时间较短，内容取舍和阐述方面可能存在疏忽遗漏之处，敬请广大读者给予批评指正。
本书可作药物化学专业的研究生教材，亦可供相关药学专业学生、药学工作者参考。药物立体化学目录
目录
第一篇基础知识
第一章分子结构和对称性1
第一节药物分子结构中键的几何性1
一、碳碳单键、双键、叁键的几何性1
二、自由基、碳负离子、碳正离子键的几何性2
三、卡宾R—C—R′中键的几何性3
四、由氧、硫、氮形成的化学键的几何性3
五、键角，键长4
六、范德瓦耳斯半径和非键合原子间的相互作用5
第二节对称类型——点群6
一、Cn点群7
二、Dn点群7
三、Cs点群7
四、Sn点群8
五、Cnv点群8
六、Cnh点群8
七、Dnd点群8
八、Dnh点群9
第三节分子变形和张力9
第四节表示分子立体形象的方法10
第二章构象和构象分析12
第一节无环体系的构象和构象分析12
一、乙烷系12
二、正丁烷系13
三、不饱和系统14
四、构型平衡中的构象分析15
第二节环己烷系构象和构象分析16
一、环己烷16
二、取代环己烷17
三、六元不饱和环和杂环系18
第三节四元、五元以及七元环系的构象20
一、环丁烷20
二、环戊烷21
三、环庚烷21
第四节一些稠多环系的构象22
一、十氢萘的构象22
二、全氢菲和甾体化合物构象23
第五节用二面角分析环系统24
第三章立体异构27
第一节立体异构的分类27
第二节手性和手性因素29
一、手性中心29
二、手性轴31
三、手性平面32
第三节构型及其标记32
一、绝对构型及其标记32
二、相对构型及其标记36
第四节前手性概念及其标记38
一、前手性概念38
二、前手性的标记39
第五节对映体、非对映体、外消旋体39
一、对映体的特性39
二、非对映体特性40
三、外消旋体特性40
四、外消旋体拆分41

第二篇药物分子构型测定
第四章构型测定的化学法和测定旋光法45
第一节化学法45
一、转化成已知构型的化合物45
二、erythrothreo、cistrans等相对构型的测定49
三、基于不对称合成的构型分配50
四、基于动力学拆分原理51
五、基于部分外消旋化合物的方法52
第二节测定旋光法53
一、摩尔旋光比较的方法53
二、Brewster’s原子不对称和构象不对称规则57
第五章构型测定的紫外、红外、核磁共振及手性光谱法70
第一节紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱法70
一、紫外光谱70
二、红外光谱71
三、1HNMR谱79
第二节手性光谱84
一、旋光谱84
二、圆二色散谱92
第六章构型测定的激子手性方法102
第一节基本原理102
第二节用于激子手性方法的常见色群103
一、邻二醇系统103
二、氨基醇和二胺类106
三、稠环芳烃106
四、共轭二烯，共轭烯酮、酯和内酯106
五、其他取代苯系色群107
第三节应用实例107
一、二醇类107
二、氨基醇和二胺系统115
三、三醇类115
四、多元醇117
五、多烯和有关色群118
六、手性螺烷类118
七、含有一个多烯色群的化合物119
八、含有一个烯酮或二烯色群的化合物120
九、烯丙醇类121

第三篇药物合成中的立体选择性
第七章化学反应中的立体选择性123
第一节原料选择性123
一、原料非对映选择性123
二、原料对映选择性和动力学拆分124
第二节产物选择性125
一、立体异构体形成125
二、产生立体选择性的方法127
第三节立体选择性反应的动力学和热力学130
第八章立体选择性催化氢化和还原132
第一节立体选择性催化氢化132
一、立体选择性均相催化氢化（stereoselective homogeneous catalytic
hydrogenations）132
二、立体选择性多相催化氢化（stereoselective heterogeneous catalytic
hydrogenations）142
三、立体选择性转移氢化（stereoselective transfer hydrogenation）145
第二节立体选择性还原150
一、用手性四氢铝锂还原150
二、用手性硼烷还原151
三、用手性1,4二氢吡啶还原155
参考文献155
第九章立体选择性氧化157
第一节功能化烯烃（functionalized olefins）对映选择性环氧化157
一、 α，β不饱和酮的环氧化157
二、丙烯醇型化合物的环氧化158
第二节非功能化烯烃（unfunctionalized olefins）对映选择性环氧化160
一、催化剂的发现160
二、催化剂的设计和发展160
三、应用实例163
第三节烯烃的不对称羟基化和其他166
一、烯烃的不对称双羟基化及氨羟基化166
二、硫醚立体选择性氧化成亚砜173
三、羰基化合物对映选择性α氧化176
参考文献177
第十章饱和羰基化合物立体选择性加成179
第一节醛的立体选择性加成179
一、氰化氢加成的对映选择性179
二、烃基加成的对映选择性179
第二节亚胺与酮的立体选择性加成188
一、亚胺中碳氮双键的立体选择性加成188
二、腙中碳氮双键的不对称加成191
三、酮羰基的立体选择性加成192
参考文献196
第十一章α，β不饱和羰基化合物立体选择性加成和Michael反应198
第一节α，β不饱和羰基化合物的立体选择性加成198
一、对映选择性烃基1,4加成198
二、对映选择性α，β烯酮烃基1,2加成202
三、硝基乙烯的不对称烃基加成203
四、芳基对α，β环己烯酮的不对称1，4加成203
五、氰基对α，β不饱和酰亚胺的1，4不对称加成205
六、O烃基羟胺对烯酮的对映选择性加成206
第二节对映选择性Michael反应207
一、α，β不饱和酮的对映选择性Michael加成207
二、α，β不饱和酸衍生物的对映选择性Michael加成211
三、对映选择性MukaiyamaMichael反应211
参考文献213
第十二章立体选择性Aldol 反应、Mannich反应215
第一节立体选择性Aldol反应215
一、 Aldol反应的立体化学因素215
二、酮（酯）和醛的对映选择性Aldol加成216
三、对映选择性醛醛Aldol反应224
第二节立体选择性杂Aldol反应225
一、硝基烷烃和醛的对映选择性Aldol反应225
二、硝基烷烃和醛亚胺的直接对映选择性加成反应227
三、α酮酸酯、醛和偶氮二酸酯的对映选择性Aldol型反应227
四、醛和醛亚胺的对映选择性Aldol型加成228
第三节立体选择性Mannich反应与α羟基酮的不对称Mannich反应229
一、立体选择性Mannich反应229
二、α羟基酮的不对称Mannich反应231
参考文献232
第十三章周环反应和σ迁移重排233
第一节对映选择性DielsAlder反应233
一、采用手性辅基233
二、采用手性催化剂234
第二节对映选择性其他环加成反应241
一、对映选择性［3+2］环加成241
二、对映选择性1，3偶极环加成242
三、立体选择性［2+2］环加成——β内酰胺环的合成244
四、对映选择性的烯反应247
第三节σ迁移重排250
一、［3，3］σ迁移重排250
二、［2，3］σ迁移重排252
参考文献253

第四篇药物手性与生物活性及药代动力学
第十四章药物手性与生物活性255
第一节手性药物的类型255
一、药理活性归因于单一异构体（优对映体）256
二、两个对映体有近似定性和定量的药理活性256
三、两对映体具有活性类似，但强弱不同的药理作用257
四、两个对映体具有不同的药理作用258
五、两个对映体具有相反的药理作用259
六、一个对映体起主要药理作用，另一个对映体是毒副作用的作俑者259
第二节手性药物的生物效应260
一、Ⅰ类效应（Pfeiffer’s规则）260
二、Ⅱ类效应261
三、Ⅲ类效应261
四、Ⅳ类效应261
五、Ⅴ类效应262
六、Ⅵ类效应262
参考文献263
第十五章药物手性与药代动力学264
第一节手性药物的吸收和分布264
一、手性药物的吸收264
二、手性药物分布264
第二节手性药物代谢266
一、手性药物代谢的底物选择性266
二、前手性药物代谢的产物选择性268
三、手性药物代谢的底物产物选择性268
四、手性药物两个对映体代谢转化268
五、手性药物两个对映体代谢相互作用269
六、手性药物两个对映体和其他药物的代谢相互作用270
七、手性药物代谢立体选择性和毒副作用270
参考文献271
中文索引272
英文索引277 本书可作药物化学专业的研究生教材，亦可供相关药学专业学生、药学工作者参考。药物立体化学内容介绍:
本书在介绍立体化学基础知识的前提下，进一步介绍了药物分子构型测定、药物合成中的各种立体化学现象、药物手性与其生物活性及药代动力学的关系。另外，本书根据时代发展要求有一些前沿问题涉及。总之，本书以立体化学在药物中的各种应用为主线，内容丰富全面。
本书可作药物化学专业的研究生教材，亦可供相关药学专业学生、药学工作者参考。
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