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核苷化学合成 - 姚其正
出版日期:2005年6月
前 言
核苷的化学合成始于20世纪初，化学家对这类化合物合成策略、合成方法、原理等的研究一直没有停止过，所形成的核酸化学这一学科为DNA双螺旋体的发现、分子生物学、分子遗传学、生物医学、药学、基因工程等学科与技术的发展以及对人类基因组计划的完成做出了不可磨灭的贡献。人们对核苷作用与应用重要性的认识在20世纪末与21世纪初得到充分地提高，这无不得益于以下重要事实。
20世纪80年代初，人类发现艾滋病和艾滋病毒后，首先利用具有抗逆转录酶作用的双脱氧核苷AZT (3′-叠氮胸苷），有效地抑制了艾滋病病毒HIV的复制，大大提高了人们抗击艾滋病的信心，使人们对核苷的作用有了全新的认识，随后在全球化学界、药学界掀起了研制各种类型核苷的热潮，这种热潮至今仍在延续。核苷类药物的应用范围及核苷化合物的结构类型得到空前的扩展，核苷合成的方法与手段得到跨越式的发展，核苷及其衍生物已成为人们征服病菌、病毒、癌症等的重要手段。
21世纪初，随着人类基因组计划的完成，各种功能基因的发现和从基因水平上寻找疾病产生原因，大大促进和提高了人们应用核苷与核苷酸的水平，随之而来的基因芯片、DNA计算机和DNA/RNA纳米组装体等新概念、新名词、新思想的出现，展现了核苷与核苷酸极其美好的应用前景，体现了人类服从和学习自然界生物规律的决心，使核苷和核苷酸这些遗传密码的基质成为体外的功能材料，将发挥无法估量的作用。因此，人们对核苷和核苷类化合物需求不断增加，例如，随着艾滋病流行的加快，AZT的普遍应用，其制备的原料胸苷的需求量呈持续上升的势态，我国出口胸苷的量从1997年的几吨，到2003年底的出口量近60t。现在，我国已成为重要的多种核苷和核苷酸出口国。
核苷的来源除可从天然产物中提取或用微生物法与酶法制备外，化学合成是极其重要的手段，它具有多方面的优势，如可以大规模地进行工业化生产，产量高；生产周期短，生产效率高；合成的原料来源广泛；可合成单一核苷和各种修饰性核苷及其衍生物，满足各方面的应用要求。一个世纪以来，在核苷化学合成方面形成和积淀了极其丰富的知识，并仍在不断地发展，应该掌握它，运用它，为合成各类核苷服务。国内现有的有机化学方面的教材和参考书仅简单地介绍了关于核苷的一些普通概念，而系统详细地介绍核苷化学合成方面的书籍尚无。在国外，虽有不少这方面的著作，但大多数是某些方面的专论汇编。显然，编写一部适于国内应用的核苷化学合成专著是必要的。为此，作者从1992年去德留学，从师于曾任多届国际核酸化学委员会主席的Wolfgang Pfleiderer教授，收集了有关核苷化学合成领域的文献资料5000多份，并根据在Pfleiderer教授研究组中学习工作5年的实践体会与经验，为尝试系统深入介绍核苷化学方面的知识而编写出本书，希望能为我国广泛开展核苷化合物的合成研究和大规模生产，成为一个生产核苷大国贡献微薄之力。
作者希望本书既能成为一本教材，又可作为多方面专业读者的参考书，故在编写中注意在介绍大量合成事例同时，进行反应原理与规律的讨论与归纳；在介绍某方面研究历史、现状时，也注意展望今后研究趋势；在重点介绍某一类化合物合成时，也概述相关类似物的研究进展，并提供相关的参考文献，供有兴趣者参阅。本书另一特点是提供了500多个反应图式和相应的分析、近20个表格、200个相关缩略语与符号，大量的新试剂、新方法和实用的核苷与核苷酸合成中所需的各类保护基，以及丰富翔实的资料文献。
全书在内容安排上努力向科学性、先进性、系统性和条理性靠拢，形成一部具有特色且较完整的核苷化学合成论著。
在编著过程中，得到导师Pfleiderer教授的支持与帮助，在他近年多次来华讲学期间，对本书的编写大纲多次提出了修改意见，并向作者赠寄多本有关书籍、资料和他的系列论文，作者在此表示最诚挚的感谢！中国药科大学华维一教授对本书给予大力支持，抽空审阅了部分章节；我的家人给予了多方面的帮助与激励；本实验室全体人员热情关心，博士研究生唐锋、王朝晖，硕士张志祥、吕刚、石静波、冯明声、姜力勋、郭平和硕士研究生徐颂、刘子宁、时毅、邓艳君、李小亮、李晶晶、孟庆义承担了全部文字录入与反应图式的绘制、校对等工作，在此一并向他们表示衷心的感谢！
作者教学科研工作繁重，又限于知识水平，独力编写本书深感艰巨，因而，自动笔以来，日以继夜，不敢松懈，以望勤能补拙，减少不足。然而，心有余而力不足，书中的缺陷难以免除，恳望读者和专家指正赐教（Email:qzyao@yahoocomcn)，作者不胜感谢！姚其正核苷化学合成目录
目 录
第一章 核苷的化学结构和应用1
第一节 核苷的化学结构1
一、核酸化学的历史1
二、核酸化学结构3
第二节 核苷的作用与用途18
一、核苷和核苷酸的合成与遗传密码18
二、核苷在其他方面的主要应用20
参考文献32
第二章 核苷化学合成的重要性33
第一节 提取天然核苷所面临的问题33
第二节 核苷化学合成的优势和任务34
一、核苷化学合成的优势34
二、化学合成核苷类化合物的任务35
参考文献35
第三章 核苷碱基的化学合成36
第一节 修饰核苷36
一、简单修饰型核苷36
二、中度修饰型核苷36
三、高度修饰型核苷41
第二节 嘧啶类化合物的化学合成41
一、化学合成方法41
二、嘧啶的主要化学反应（性质）47
三、5-氟尿嘧啶的合成50
第三节 嘌呤类化合物的化学合成52
一、化学合成方法52
二、嘌呤的主要化学反应59
第四节 其他类型核苷碱基的合成61
一、 概述61
二、蝶啶衍生物的合成64
参考文献71
第四章 核苷糖基化合物的化学合成74
第一节 核糖的化学合成75
一、核糖的合成75
二、带有保护基的核糖衍生物制备82
三、由核苷制备核糖衍生物84
第二节 脱氧核糖类化合物的化学合成86
一、2-脱氧核糖的化学合成86
二、3-脱氧核糖的化学合成96
三、2, 3-双脱氧呋喃（核）糖衍生物的化学合成98
四、5-脱氧-D-呋喃核糖类衍生物的化学合成104
五、1-脱氧-D-呋喃核糖（1, 4-脱水-D-核糖醇）衍生物的化学合成105
六、小结111
第三节 无环和其他环状核苷糖基的化学合成112
一、无环核苷糖基的化学合成113
二、L-核苷糖基衍生物的化学合成119
三、二（羟甲基) -分支化核苷糖基及其扩环衍生物的化学合成128
第四节 碳环假糖（Carbocyclic Pseudo Sugar）类化合物的化学合成137
一、碳环核苷和碳环假糖137
二、化学拆分法制备碳环假糖（包括酶拆分法）138
三、不对称合成法制备碳环假糖衍生物141
四、应用手性原料制备碳环假糖衍生物143
五、分支化戊环、丁环和丙环假糖衍生物的合成148
第五节 含硫环糖（Thiocyclosugar）基类似物的化学合成155
一、D-硫核糖类衍生物的化学合成155
二、4-硫-1, 4-脱水-D/L-核糖醇 (N-异硫核苷糖基）衍生物的化学合成160
三、4-硫-L-环戊糖（噻吩型）衍生物的化学合成161
四、氧硫戊环糖 (Oxathiolane Sugar）衍生物的化学合成164
五、其他类型的含硫环糖类似物167
第六节 氮杂核苷（Azanucleosides）的氮杂糖基衍生物化学合成168
一、氮杂核苷和氮杂糖基168
二、N-氮杂核苷糖基的化学合成169
三、C-氮杂核苷糖基的合成172
四、N, N-氮杂核苷及其糖基的化学合成178
五、其他类型氮杂核苷和异唑啉或异唑利啶核苷糖基衍生物的合成179
六、氮杂环丁烷核苷 (Azetidinyl Nucleosides）糖基的化学合成182
七、具有独特生物活性的氮杂环糖类衍生物的化学合成182
第七节 二氧磷基核苷（Phosphonucleosides）糖基衍生物186
第八节 吡喃型核苷糖基的类型简介186
参考文献188
第五章 核苷的化学合成196
第一节 重金属盐法合成核苷（Fisher-Helferich-Davoll合成法）196
一、Fischer-Helferich法 (F-H法）的缺陷与Davoll法对F-H法的优化197
二、Fischer-Helferich-Davoll合成法可能的反应机理198
三、Fischer-Helferich-Davoll核苷合成法（汞盐法）在2′-脱氧核苷合成中的应用199
四、Fischer-Helferich-Davoll合成法的重要改进200
第二节 经典的Hilbert-Johnson核苷合成法和Silyl-Hilbert-Johnson反应202
一、经典的Hilbert-Johnson反应及其在合成嘧啶核苷衍生物中的作用202
二、Silyl-Hibert-Johnson反应203
三、Friedel-Crafts (F-C）催化剂作用下的Silyl-Hibert-Johnson反应205
四、以TMSOTf作F-C催化剂的核苷合成210
第三节 熔融缩合法合成核苷（Helferich-反应）215
一、熔融缩合法合成核苷的起源215
二、熔融法合成核苷的一般反应过程和反应条件215
三、熔融法合成核苷的反应机理讨论216
第四节 核苷合成中的立体化学218
一、核苷合成中的立体选择218
二、核苷合成中的区域选择221
第五节 嘧啶和嘌呤类β-D-呋喃阿拉伯糖苷衍生物的合成223
一、Silyl-Hilbert-Johnson法合成阿糖嘧啶、嘌呤苷223
二、熔融法合成阿糖核苷225
三、以阿糖衍生物330为原料合成阿糖核苷衍生物的其他方法226
四、仿生合成阿糖核苷衍生物227
第六节 碳环核苷的化学合成228
一、杂环碱基和碳环假糖的直接偶联成碳环核苷229
二、以氨基环戊烷为基底合成碳环核苷233
第七节 其他方法合成CN键核苷235
一、第六节方法在含杂原子糖环苷键化中的应用235
二、其他多种合成核苷的方法237
第八节 碳-核苷的化学合成243
一、C-核苷的直接合成243
二、以功能化糖基为基底合成C-核苷衍生物256
三、其他合成碳-核苷的方法261
参考文献262
第六章 核苷化学反应与核苷衍生物的合成266
第一节 糖基转移反应及其应用266
一、糖苷转移反应使嘧啶类核苷转化为嘌呤类核苷266
二、糖基转移反应使嘌呤核苷转为嘧啶核苷268
三、核苷中糖基的更换和转换中糖基的变化269
第二节 嘌呤核苷中碱基的反应269
一、腺苷N6-氨基上的反应270
二、腺苷6-位上的取代反应275
三、腺苷8-位上的化学反应278
第三节 嘌呤核苷中糖基的反应281
一、2′-脱氧嘌呤核苷的化学合成281
二、3′-脱氧嘌呤核苷的化学合成287
三、2′,3′-双脱氧嘌呤核苷的化学合成288
四、5′-脱氧嘌呤核苷的化学合成290
五、嘌呤核苷中5′-位上的其他反应291
第四节 嘌呤核苷中糖基配体（碱基）和糖基之间的化学反应292
一、N(3),5′(或2′,或3′)-环嘌呤核苷292
二、环碳嘌呤核苷的化学合成293
三、环硫嘌呤核苷的合成及其反应294
四、环氮嘌呤核苷和环氧嘌呤核苷的合成295
第五节 嘧啶核苷碱基上的反应296
一、嘧啶核苷碱基上的反应概述296
二、卤化反应297
三、羟甲基化反应300
四、硝化反应302
五、嘧啶核酸碱基的光化学问题307
六、嘧啶核苷碱基上的其他反应310
第六节 嘧啶核苷糖基上的反应315
一、2′-脱氧嘧啶核苷的制备316
二、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷（AZT）和类似物的合成以及相关衍生物（氨基糖核苷，
Amino Sugar Nucleosides）的制备319
三、2′,3′-双脱氧-2′,3′-双脱氢-和2′,3′-双脱氧嘧啶核苷（d4N和ddN）的合成321
四、闭合的三环核苷（Locked tricyclic nucleoside）的合成329
第七节 非环核苷与2′-氧-烷基核苷的化学合成330
一、非环核苷的化学合成330
二、2′-氧-烷基核苷的化学合成332
参考文献336
缩略语和符号表341 本书可供有机化学、生物化学、药学、医学、食品科学、精细化工等专业高年级本科生、研究生、教师和相关专业科研人员学习参考。核苷化学合成内容介绍:
本书是一部有特色的完整的核苷化学合成专著，全书共六章。第一章核苷与核苷酸化学结构及其多方面的应用。第二章核苷与核苷酸化学合成的重要意义。第三章重点介绍嘧啶和嘌呤类等核苷碱基的合成方法、原理，同时简介了已用于核苷合成的其他多种类型碱基。第四章在叙述核苷糖基结构变化和其在生物医药中作用与效应之间的关系，系统地介绍了各类糖基的化学合成和化学修饰，其中包括方法、原理、反应条件的影响和相关新试剂等。第五章核苷的化学合成，介绍了建立C-N和C-C核苷键的多种经典方法和新方法以及这些方法的机理、影响因素的讨论，阐述了核苷合成中的立体化学等问题。第六章核苷的多种化学反应，着重叙述这些反应引起的核苷中糖基的转移、碱基的修饰与变化、糖基的修饰与变化，由此，形成一种新的核苷合成方法，并且讨论了这些核苷结构变化与其生物效应之间的关系。书末附有相关缩略语与符号表。
本书提供了500多个反应图式和相应的分析与讨论以及丰富的资料文献，基础理论、实际应用和最新研究进展，并具有专业基础课教材和科研人员参考书的特点。本书可供有机化学、生物化学、药学、医学、食品科学、精细化工等专业高年级本科生、研究生、教师和相关专业科研人员学习参考。
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