最新稿中药注射剂指导原则药学部分

2007年11月26日CDE讲习班内容
三、药学部分
（一）原料
1、中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的，一般应按照《药品注册管理办法》中的有关规定提供相关研究资料，随制剂一起申报。无法定标准的提取物应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。
2、注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目。
3、处方中原料为批准文号管理的，应提供原料的合法来源及质量控制资料，包括生产企业、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。
4、注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。
5、其他要求。饮片投料的应制定相应质量标准。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原料药或中间体进行相应的微生物控制。
（二）辅料
1、注射剂应采用符合注射用要求的辅料。所用辅料一般应具有法定药用辅料标准。
2、使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料的来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议，进口辅料还应提供进口注册证。
对辅料用量超出常规用量且无合理依据的，需进行必要的药理毒理试验，以验证药品在该辅料用量下的安全性。
3、若使用未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申请注册。
⑴使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
⑵对于注射剂中有使用依据，但尚无注射标准的辅料，可对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。必要时还应进行相关的安全性研究。
4、为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，考虑对所用辅料进行相应的微生物控制。
（三）制备工艺
1、注射剂的制备工艺应根据药品的具体情况，结合注射给药的特点和要求进行系统的研究。选择的制备工艺应具有充分的合理性并全面考虑工艺对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。
2、注射剂的制备工艺步骤及条件均应明确，并提供充分的研究资料及工艺验证资料，说明其合理性。应考察关键工艺参数在一定范围内改变对产品质量的影响。
注射剂的制备工艺研究资料中，应详尽描述制剂处方、工艺步骤及其技术参数、关键设备等，以保证不同批次药品之间的质量稳定。
3、对于大容量注射剂：应首选过度杀灭法F0≥12，不能耐受的可采用残存概率法，并保证8≤F0<12,但应保证产品灭菌前后的SAL不大于10-6。灭菌工艺验证应提供热穿透验证、灭菌前微生物污染水平试验研究资料，残存概率法还需提供微生物挑战试验研究资料。
采用无菌生产工艺的粉针剂：应能保证SAL不大于10-3。常规的工艺验证资料包括：培养基模拟灌装验证试验、除菌过滤系统适应性验试验（包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截流量测试）。无菌分装粉针剂的工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。
小容量注射剂：应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。
4、应选择合适的中试研究规模和条件，以保证确定的工艺与实际大生产的工艺相一致。
应至少在确定的工艺条件下进行三批中试研究，对制备过程中工艺的可行性、产品质量的均一性等进行考察。
中试研究用关键设备的原理应与大生产一致。
非临床安全性研究以及临床研究用样品应采用确定工艺后的中试以上规模制备的合格产品。
5、制备过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应充分考虑注射剂的要求，必要时应进行精制，对可能的残留物应进行充分的研究，并制订相应的控制标准，列于制剂质量标准中。
应根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定注射剂的规格，可伴随临床研究进行必要的修订。所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，应选择常规规格。
（四）质量研究
1、注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性等研究的需要而进行的基础研究。质量研究包含文献研究、化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
2、注射剂中所含成分应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应不少于90％；多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60％（明确相关成分的结构、含量）。
3、应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
（五）质量标准
制订质量标准研究用样品应为中试以上规模的产品。根据质量研究的结果，确定必要的检测项目和合理的检测方法，制订质量标准。
1、质控项目的设置应考虑到注射给药以及药品自身的特点，并能灵敏地反映药品质量的变化情况。以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。
2、制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。
3、质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。
4、检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应建立色泽、pH、重金属（汞、铅、镉、铜）、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝集试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成分注射剂应对主成分以外的其他成分的种类及含量进行必要的控制。
5、有效成分制成的注射剂，主药成分含量应不少于90％。多成分制成的注射剂，所测成分应大于总固体量的80％，注射剂中含有不同结构类型的成分的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定至少一种代表性成分的含量，此外，应对未测定的其他成分进行研究。处方中含有毒性成分或已上市单一成份药品的，应测定其含量。注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
6、原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成分的信息，必要时应建立多张指纹图谱。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成分的90％，对于不能表现出的成分应有充分合理的原因。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非公有峰面积或者相似度等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的研究可采用对照提取物对照的方法。
（六）稳定性研究
1、注射剂应进行稳定性影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验。
静脉给药途径的注射剂应注意考察与输液的配伍稳定性。
2、注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺、药物成分的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。
3、临床前稳定性研究的考察时间应能够保证制剂在临床期间使用的稳定性。申报生产时应提供长期稳定性试验研究资料。
4、对于注射剂，还应进行冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性。
5、给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，应进行配伍稳定性研究。
6、直接接触注射剂的包装材料应符合注射用要求，并具有法定标准。若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资料。